metallurgydata متالورژی دیتا

نانو سرامیک ها در پزشکی

در صنایع پزشکی، این مواد برای عدسی ها و ابزارهای تشخیص، کالاهای شیمیایی، دماسنج‌ها، ظروف کشت بافت و تارهای نوری آندوسکوپی و پرکننده ها در دندانپزشکی ضروری هستند. همچنین سرامیک‌ها به طور وسیعی در دندانپزشکی به عنوان مواد تجدیدکننده استفاده می‌شوند، به عنوان مثال‌ ‌در تاج های دندانی چینی ــ طلا، سیمان‌های پر شده با شیشه و دندان های مصنوعی کاربرد گسترده‌ای دارند امافلزها نیز با وجود این که ویژگی‌های مکانیکی مطلوبی دارند، اما در تماس با بافت‌های زنده بدن دچار خوردگی الکتروشیمیایی می شوند که این مسئله به دلیل ماهیت این دسته از مواد است که دارای الکترون آزاد هستند و به این ترتیب بیشتر فلزها از دیدگاه زیست سازگاری گزینه های مناسبی جهت استفاده در بدن نیستند.
مزایای زیست سرامیک ها
• به طور عموم سرامیک‌ها از عناصری تشکیل می‌شوند که آن عناصر به صورت طبیعی در محیط بدن وجود دارند که از آن جمله می‌توان به کلسیم و فسفر اشاره کرد.
• پیوندهای تشکیل دهنده ترکیب های سرامیکی از نوع کوالانسی و یونی هستند و به جز موارد بسیار اندکی مثل گرافیت، در این ترکیب‌ها الکترون آزادی وجود ندارد، بنابراین اغلب این مواد ضعف خوردگی الکتروشیمیایی ندارند.
•هنگامی که‌ سرامیک‌ها در معرض تخریب‌های زیست‌شناختی از جانب بدن قرار می‌گیرند،‌ می‌توانند از لحاظ شیمیایی تا مدت های زیادی دوام بیاورند که این زمان می‌تواند در حد مدت عمر یک انسان باشد.
•اگر بدن بتواند بنا به دلایلی زیست سرامیک را تخریب کند، خطر محصول‌های ناشی از تخریب سرامیک‌ها به مراتب کمتر از خطر فلزها و پلیمرها در بدن است.
•در دهه 90 میلادی بود که خواص پودرهای نانوسرامیک بسیار مناسب به نظر می‌رسید، اما روش‌های آن از لحاظ فناوری آسان و مقرون به صرفه نبود. به وجود آمدن نانوفناوری اهمیت نانوسرامیک‌ها را بیش از پیش آشکار کرد. به علت خواص فوق العاده ایی که نانوسرامیک‌ها دارند، طراحان محصولات می‌توانند از آن ها به طور ماهرانه استفاده کنند. از طرفی تولید نانو‌سرامیک‌هایی در دماهای پایین‌تر، موفقیت بزرگی است که منجر به تولید اقتصادی محصولات ‌بی‌عیب و با دقت بالا می‌شود. نانوسرامیک‌ها در حال توسعه و به کارگیری برای کاربردهای گوناگون هستند که از خواص مغناطیسی، نوری، الکتریکی، کاتالیتیک و ... استفاده می‌شود. به طور مثال نانوسرامیک‌ها علاوه بر جایگزینی با استخوان‌های سبک و کم   استحکام، برای استخوان‌های وزین و مستحکم نیز کاربرد دارند.
 
‌ویژگی‌های محصولات نانوسرامیکی عبارت است از:‌
•استحکام مکانیکی: پوشش دادن سطح اجسام با نانوسرامیک‌ها، باعث افزایش استحکام و سختی جسم می شود که استحکام آن بسیار بیشتر است.
•ابررسانایی: نانوسرامیک‌ها به علت داشتن ویژگی‌های نوری و الکتریکی به عنوان ابررسانا به کار میروند.
•قدرت پوشش: در ساختار نانو تعداد مکان های فعال افزایش می یابد؛ این افزایش در سطح منجر به کاهش مقدار مواد مصرفی می شود و قیمت نهایی محصول کاهش  می یابد.
•قابلیت رقابت با مواد دیگر: نانوسرامیک‌ها ارزش افزوده‌‌‌‌ فوق العاده ایی را ایجاد می کنند و این مواد همانند رنگدانه ها و پوشش های گرانقیمت هستند.
•سازگار با محیط زیست‌: این مواد زیست سازگار آلودگی های مواد قبلی را ایجاد نمی کنند  .
•انعطاف‌پذیری: نانوسرامیک‌ها به دلیل داشتن ویژگی‌های منحصر به فرد در قابلیت حرکت مرزدانه ها بر روی هم، انعطاف پذیری خوبی دارند.
•سطح ویژه‌ بالا: داشتن نسبت سطح به حجم بالا که باعث کنترل دقیق بر سطح میشود.
•سازگاری با بدن
مقاوم‌سازی و استحکام‌دهی کاشتنی‌ها با نانوذرات‌
نانومواد استفاده شده در پوشش‌دهی کاشتنی‌ها می‌توانند باعث افزایش زیست‌سازگاری، چسبندگی، ماندگاری و دوام آنها شوند.
کاشتنی‌های استخوانی ساخته شده با مواد متداول شکننده هستند، این امر  به علت اندازه بزرگ دانه‌ها و همچنین  آلودگی‌های سطوح مولکولی و ناخالصی‌ها است، که در نهایت باعث پس‌زدگی کاشتنی از بدن می‌شود. با بهره‌گیری از نانوذراتHAP  درصد خلوص مولکولی افزایش و ویژگی‌های مکانیکی نیز بهبود می‌یابد. کاشتنی‌هایی با چنین پوششی، کم‌ترین شکستگی و پس‌زدگی را خواهند داشت. همچنین  برای چسبیدن به استخوان و موارد دیگر نیز از نانوذراتHAP  برای پوشش استفاده می‌شود. هنوز ساز و کار دقیق عملکرد نانومواد که دقیقا شبیه استخوان عمل کنند به طور مشخص روشن نیست.  همچنین کاربرد ‌بلورهای فسفات کلسیم در مقیاس نانو در کاشتنی‌های دندانی سبب شده است که استخوان فک، کاشتنی را به عنوان یک ماده طبیعی بشناسد و به آن متصل شود. مهم‌ترین فاکتور موفقیت در کاشتنی‌های دندانی اتصال کاشتنی به استخوان فک است که با کاربرد فناوری نانو صد در صد موفقیت‌آمیز انجام می شود. پژوهش ها نشان داده است که نانوذرات فسفات کلسیم می‌تواند برای اتصال به نواحی پوکی استخوان تنظیم شود؛
به دلیل ویژگی‌های مکانیکی خاص سرامیک‌ها، از آن ها بیشتر در بافت‌های سخت استفاده می‌شود. موفقیت کاشتنی‌های سرامیکی بستگی زیادی به نحوه اتصال زیست ماده به بافت و نوع پاسخ بافت به زیست‌ماده دارد. از نظر ویژگی‌های زیست‌مواد، زیست سرامیک ها از جایگاه رفیعی برخوردار هستند و تنها نکته ای که کاربرد آن ها را محدود می‌سازد، تردی آن‌ها   است. در این راستا به منظور مقاوم‌سازی و استحکام  دهی کاشتنی‌ها، از نانوذرات سرامیکی بهره گرفته شده است. در نانوفناوری تنها اندازه مدنظر نیست، بلکه زمانی که اندازه مواد در مقیاس نانو قرار می گیرد، ویژگی‌های ذاتی آن ها در مقیاس نانو بهبود می‌یابد و محصولاتی با ویژگی‌های عملکردی متفاوت به وجود می‌آید و همین ویژگی‌های جدید عرصه را برای پیشرفت در زمینه‌های گوناگون فراهم می کند. ویژگی‌های نانوساختارهای سرامیکی عبارت است از: کوچک، سبک، دارای خواص جدید، چند‌‌ ‌کارکردی و هوشمند. ‌


نانو سرامیک های مورد استفاده در دارورسانی
نانوسیستم های سنتز شده از مواد آلی و معدنی توجه زیادی را به منظور کاربردهای بیوپزشکی به خود جلب کرده اند. این کاربردها می تواند در زمینه های بیوسنسورها، ساخت سیستم های تصویربرداری، سنتز حامل های دارویی و تحویل هدفمند دارو باشد. از جمله نانوسیستم های مورد استفاده می توان به نانوسرامیک هایی اشاره داشت که به موازات مایسل ها، لیپوزوم ها، دندریمرها و سیستم های پلیمری، می تواند به عنوان حاملهای دارویی قلمداد شوند.

١- مقدمه
بعد از گذشت یک دهه تحقیق و پیشرفت، نانوتکنولوژی توانست شیوة سنتی استفاده از سرامیک در دارورسانی را تغییر دهد. هر چند که دارورسانی تحت سلطه پلیمرها قرار داشته است، اما اکنون استفاده از سرامیک هااست، که امیدهای زیادی را در دارورسانی ایجادکرده است. نانوتکنولوژی علم استفاده از مواد و سیستم هایی است که وقتی به ابعادنانو (100nm>) می رسند، ساختار و اجزای آنها خواص تغییر یافته جدید و گسترده ای از خود نشان می‌دهند. امروزه دارورسانی یکی از پدیده های سریع و پیشرفته برای نانوسرامیک ها است که مورد توجه بسیاری قرارگرفته است. خصوصیات فوق العاده نانوسرامیک ها (شامل اندازه، منافذ ساختاری، سطوح بسیار فعال، خواص بی نظیر شیمیایی وفیزیکی وآسان بودن اصلاحات) نشان می دهدکه در مقایسه باگونه های پلیمری، نانوسرامیک ها وسیله ای عالی برای انتقال و آزادسازی کنترل شده و طولانی مدت دارو هستند. نانوسرامیک های پیشرفته مورد استفاده در سیستم های دارورسانی، این امید را می دهند که قادر به حل بسیاری از مسائل چالش برانگیز پزشکی هستند.

٢- دسته بندی نانو سرامیک ها
٢- ١- نانو ذرات سرامیکی
نانو ذرات سرامیکی حامل های دارویی ویژه ای هستند که حائز منافع مختلفی برای استفاده در سیستم دارورسانی بوده و امروزه سامانه سرامیکی تحویل دارو قلمداد می شوند. این حامل ها درست مثل همتاهای پلیمری خود، دارو را در مسیرهایی با حجم محدود ( مثل رگهای خونی، ناحیه گوارشی و عرض غشاهای زیستی) انتقال داده و به شیوهایی با کمترین تهاجم، تحویل می‌دهند. همچنین حامل های نانوسرامیکی نسبت سطح به حجم بالایی دارند که بارگیری مقدار زیاد دارو و رهاسازی طولانی مدت دارو را امکان پذیر می کند. همچنین، این مواد آسان ساخته شده و ارزان تولید می شوند.

پیشرفت ها در نانوتکنولوژی موجب تولید ذرات بسیار کوچک با خلوص بالا و با نسبت سطح به حجم بسیار بالا، شده است و امکان ساخت را با کنترل زیاد بر اندازه ذرات، مورفولوژی و منافذ، ایجاد می کند. نانو ذرات حامل داروها، اندوسیتوز داروها را توسط سلول های هدف افزایش می دهند و به منظور افزایش جذب، نفوذ عمیق تر به مویرگ ها و غشاء ها را تسهیل می کنند. برای مثال نانوذراتی با ابعاد 70-10 نانومتر می توانند به مویرگ ها نفوذ کنند و نانوذراتی به اندازه 200-70 نانومتر، طولانی ترین گردش را در مقایسه با سایر اندازه ها خواهند داشت. نسبت بالای سطح به حجم نانوذرات و فعالیت سطحی بالای آنها کارایی نانوذرات را در پایداری و بارگیری دارو افزایش می دهد.

٢- ١- ١- برتری نانوذرات سرامیکی بر پلیمرها در دارورسانی
تقریبا همه منافع عنوان شده برای نانوذرات، برای پلیمرها هم صدق می‌کند. بنابراین چگونه نانوذرات سرامیکی در تحویل دارو بر پلیمرها برتری می یابند؟
نانوذرات سرامیکی در مقایسه با پلیمرها یا نانو ذرات فلزی واجد چندین خصلت بی نظیر هستند.
• مدت زمان زیست تخریب‌پذیری نانوذرات سرامیکی، معمولا طولانی است. خصلتی که در سرعت نفوذپذیری و کنترل آزادسازی دارو حیاتی به نظر می رسد. تخریب‌پذیری آهسته و یا حتی تخریب‌ ناپذیری ماتریکس های سرامیکی، می تواند داروها را برای مدت زمانی طولانی بعد از اجرا نگه دارد و در این حالت آزادسازی طولانی مدت دارو به شیب غلظتی بستگی خواهد داشت.
• برخلاف پلیمرها، نانو ذرات سرامیکی در آب متورم نمی شوند یا از نظر منافذ تغییر نمی‌کنند و وقتی که تغیراتی در pH یا دما حادث می شود، بسیار پایدار باقی می مانند. برای مثال، مسئله ای که معمولا در سیستم های تحویل داروی هیدروژلی رخ می دهد آزادسازی انفجاری داروها است که با وجود نسبت های کوچک تورم در سرامیک ها از آن جلوگیری می شود.
• نانو ذرات سرامیکی ساخته شده می توانند به عنوان تشکیل دهنده بافت های هدف (مثل انواع مختلف فسفات کلسیم در استخوان)، شیمی، ساختار کریستالی و اندازه یکسانی داشته باشند.

٢- ١- ٢- رهاسازی کنترل شدة دارو
مدلهای دارورسانی می تواند به مدل پیوسته ویا ناپیوسته (on-off)، تقسیم شوند. در هر مدل برای کنترل دارورسانی از نانوتکنولوژی استفاده می شود. برای نمونه، محققان پزشکی در مواردی مثل درمان بیماری دیابت یا فرونشاندن التهاب بعد از عمل، مدل دارورسانی پیوسته اما با تاخیر زمانی همراه با رهاسازی پایدار را به رهاسازی اولیه انفجاری دارو ترجیح می دهند. برعکس برای تحویل ناپیوسته، مثل تحویل زمانمند دارو به سلول های سرطانی یا ناحیه پاتوژن، اغلب آزادسازی انفجاری دارو مطلوب تر به نظر می رسد.
در مرحله بعد محققان هدف گیری دارو را به سمت نواحی خاص مثل پاتوژن ها، بافت ها یا سلول های خاص می برند. هدف گیری، چون کارایی دارو را افزایش داده و اثرات جانبی مثل سمیت را کاهش می دهد، بسیار مطلوب و البته چالش برانگیز است، هرچند که نانو ذرات سرامیکی به دلیل خصوصیات منحصر به فرد، پتانسیل قابل توجهی در مواجه شدن با چالش ها دارند.

٢- ١- ٣- فسفات کلسیم ها
فسفات کلسیم نمونه ای از نانوسرامیک هایی است که به خاطر زیست سازگاری، جذب و فعالیت زیستی مناسب، به طورگسترده مورد مطالعه قرارگرفته است. فسفات کلسیم به عنوان حامل جدید تحویل آنتی بیوتیک ( جنتامایسین سولفات، تتراسایکلین)،عاملهای ضدالتهابی(مثل سالیسیلیک اسید)، داروهای ضد درد و ضد سرطان (مثل مرکاپتوپوریل)، فاکتور رشد و ژن، مورد استفاده قرارگرفته اند. مشتقات نانویی فسفات کلسیم به طور موفقیت آمیزی در محدوده زمان، رهاسازی پایدار و پیوسته ای را انجام می دهند. بررسی ها نشان می دهد که سرعت آزادسازی دارو می تواند با اندازه دانه بندی نانوذرات فسفات کلسیم، مساحت سطح و نسبت کلسیم به فسفات متناسب باشد. محققان، نانوذرات فسفات کلسیمی را طراحی و ساخته اند که به صورت on-off داروها را به طور برنامه ریزی شده و توسط نیروهای بیرونی مثل ارتعاشات فراصوتی با مقدار توان معین، تحویل می دهد.
٢- ١- ٤- نانو ساختارهای سرامیکی میان تهی
همه نانوساختارهای میان تهی ساخته شده از مواد سرامیکی، به طور کلی واجد یک چیز هستند و آن قابلیت بی نهایت زیاد در بارگیری دارو به همراه آزاد سازی تاخیری آن، نسبت به نانوسفیرهای حجیم است. برای مثال مطالعات نشان می دهد که نانوسفیرهای سلیکای میان تهی این قابلیت را دارند که در مقایسه با نانوسفیرهای سلیکای جامد، هشت برابر بیشترگونه های دارویی را در خود محبوس کنند. همچنین نانوسفیرهای سلیکای میان تهی دارای پروفایل رهاسازی تاخیری چندین مرحله ای هستند که شامل رهاسازی انفجاری اولیه برای ٢٠ دقیقه، رهاسازی پایدار طولانی مدت بیش از ١٠ ساعت و رهاسازی نهایی سریع برای ٢ ساعت دیگر می شود.
شکل 1 انواع نانوذرات سرامیکی میان تهی را نشان می دهد:


شکل 1- (a): نانوکره های سیلیکا با حفرات خالی، (b): نانولوله های متخلخل میان تهی مغناطیسی،(c) : نانوکره های آلومینای میان تهی و (d): نانوکره های کربنات میان تهی


٢- ١- ٥- وظایف چندگانه نانوذرات سرامیکی
دارورسانی هدفمند، با تغییر بیوشیمیایی حامل های دارویی که به طوراختصاصی به سلول های هدف متصل می شوند یا با استفاده از ابزارهای بیرونی که موجب حرکت حامل دارو به سمت نواحی آسیب دیده می شوند، مورد بررسی قرار می گیرد. اخیرا دو عنوان نوظهور برای استفاده از نانوذرات سرامیکی در دارورسانی، مورد توجه قرار گرفته اند. یکی فوتودینامیک درمانی (photodynamic therapy, PDT) و دیگری نانولایه های هیدروکسید مضاعف (layered double hydroxides, LDHs) شده است. PDT روشی برای معالجه بیماری های مختلف نظیر بیماریهای غده ای، قلبی، پوستی و چشمی محسوب می شود. PDT عامل جذب مواد حساس به نور (سیلیکا) توسط بافت های تشخیصی ( بافت های سرطانی) بعد از پرتوزایی نوری است.
LDH ها به دسته ای از مواد سرامیکی با لایه های آنیونی مربوط می شوند که از لایه های باردار شده هیدروکسید فلزی و مجموعه تنظیم کننده آنیونی تشکیل شده اند. کاتیون های فلزی در LDH شامل  +Mg2+ ، Zn2+، Ni2+، Cu2+، Al3 و +Fe3 بوده و آنیون های درون لایه ای می تواند –CO32-، NO3 و  –SO42 باشند. LDH ها زیست جذب پذیر هستند و قابلیت بالایی در تبادل یون، رشد زیاد و انحلال پذیری وابسته به pH، دارند. این خصوصیات LDH را به منظور تحویل دارو و ژن، پرآتیه نشان می دهد. LDH، از طریق افزودن محلول باز قوی به محلول حاوی کاتیون های فلزی، ساخته می شوند و اندازه آنها به راحتی توسط pH، دما و زمان واکنش، قابل کنترل است.
داروی ضدسرطان متوترکسات متصل به LDH در شرایط آزمایشگاهی اثر ضدسرطانی خیلی بیشتری در مقایسه با دوکسوربیوسین که به طور بالینی استفاده می شود، دارد. اعتقاد بر این است که این اتفاق به دلیل جذب سلولی زیاد دارو از طریق اندوسیتوزهای وابسته به کلاترین و آزاد سازی کنترل شده درون سلول است. بررسی های اخیرنشان می دهدکه ممکن است LDH های در ابعاد 200-100 نانومتر، دارورسانی بهترو سمیت کمتری داشته باشند.

٢-٢- نانو داربست های سرامیکی برای دارورسانی و احیای بافت ها
داربست های سرامیکی، مشابه همتاهای نانو ذره خود، پتانسیل زیادی در دارورسانی کنترل شده دارند. در ابتدا این داربست ها به عنوان ساختارهای حفاظتی برای کنترل و هدایت رفتارهای سلولی توسط محیط، تقلید و طراحی شدند. نمونه آن، داربست های فسفات کلسیم هستند که ساختار و ترکیب شیمیایی استخوان طبیعی را تقلید می کند. داربست های فسفات کلسیم نه تنها استحکام ساختاری اولیه را برای سلول های استخوانی فراهم می کنند بلکه باعث تکثیر و تمایز می شوند و می توانند در تجمع نهایی بافت جدید، کمک کنند. این گونه داربست ها محیط درون بدن سلول ها را کامل تر از نانوذرات، شبیه سازی می کنند. بنابراین توسعه نانوداربست های با خصلت زیست تقلیدی، نیازی ضروری به نظر می رسد. استخوان در ابعاد نانو، ترکیبی از فیبرهای کلاژن و کریستال های فسفات کلسیم است که هر دو جزء، نانوهستند.
منافع ساختاری نانوداربست های سرامیکی، شامل منافذ زیاد، نسبت حجم به سطح بالا، مساحت سطح زیاد، پایداری ساختاری بالا و زمان زوال طولانی، می باشد. این ویژگی ها آنها را به سیستمی نیرومند برای ذخیره سازی و رهاسازی دارو در محل برای اهداف ضدعفونی و ضدالتهابی، تبدیل می کند. بنابراین بیشتر نانو داربست های سرامیکی سیستم‌های دارویی چندکاره (تحویل دارو، هدایت رشد سلولی یا تولید بافت و محافظت مکانیکی) محسوب می شوند. از این رو محافظت های مکانیکی ایجاد شده توسط داربست های سرامیکی، نسبت به داربست های پلیمری فراتر از حد انتظار است.

٢-٢- ١- نانولوله تیتانیا
محققان نانولوله های تیتانیا و داربست های پایه فسفات کلسیم را برای تحویل دارو و فاکتور رشد مورد بررسی قرار داده اند. ساختارهای نانولوله تیتانیا با عرض دهها نانومتر و طول لوله ای با چند صد نانومتر، رشد استخوان را بیشتر از انواع تیتانیم های متداول، افزایش می دهند. نوعی از نانو لوله تیتانیومی می‌تواند آنتی بیوتیک ها و فاکتور رشد را بعد از ایمپلنت شدن، آزاد کند.
اخیرا محققان نمونه ای از موارد استفاده نانو لوله تیتانیا را به عنوان سامانه تحویل دارو تشریح کرده اند که طی آن آنتی بیوتیک پنی سیلین روی نانو ساختارها بارگیری می شود (شکل۲). این سیستم های تحویلی، آزادسازی تاخیری آنتی بیوتیک در طی سه هفته را نشان می دهند که این عمل با یک انفجار کوچک اولیه، و بعد از جذب فیزیکی نانو لوله تیتانیا آزاد سازی کامل دارو در ١٥٠ دقیقه انجام می شود. همچنین این سیستم زیست سازگار، به همراه استئوبلاست یا سلول های تشکیل دهنده استخوان تست شده و نشان می دهدکه این ماده پتانسیل بالایی برای محافظت از رشد استخوان دارد. در بررسی دیگر، نانو لوله تیتانیا با اتصال گروه های آمین یا متیل تغییر می یابد. ایمپلت های اورتوپدی که از این سیستم استفاده می کنند، بازده بارگیری دارو را افزایش داده و رهاسازی طولانی مدت دارو را موجب می شوند. تحقیقی دیگر نشان می دهد که به موازات آنتی بیوتیک ها، فاکتورهای رشد هم به طور موفقیت آمیزی می توانند برای بهبود چسبندگی استئوبلاست، به ساختارهای نانولوله ای تیتانیا ضمیمه شوند.

شکل ۲- نانولوله های تیتانیم (چپ)، پروفایل رهاسازی پنی سیلین/ استرپتومایسین هم رسوب شده در محلول بافر فسفات(راست).
٣- بحث و نتیجه گیری
روزانه تحقیقات زیادی بر نانومواد سرامیکی اعم از نانوذرات و نانو داربست ها انجام می شود. هرچند چالش هایی که نانوفازهای سرامیکی با آن مواجه اند جدی است و سمیت نانو مواد یک نگرانی رو به افزایش است، اما خواص برجسته نانوفازهای سرامیکی و پیشرفت های پیوسته در فهم متابولیسم و شیوه های حذف آنها از بدن، راه های امیدوار کننده ای را برای تشخیص، فهم و درمان بسیاری از بیماری ها، پیشنهاد می کند.